激辯達(dá)菲療效

研究者們在為達(dá)菲的療效爭辯不休時，各國仍在積極儲備達(dá)菲，以應(yīng)對流感

一份質(zhì)疑知名抗流感病毒藥物達(dá)菲有效性的研究報告，在4月的醫(yī)學(xué)界掀起波瀾。

來自國際循環(huán)醫(yī)學(xué)協(xié)作組織(The Cochrane Collaboration，下稱循環(huán)協(xié)作組)的研究者們，分析了包含9623人次的達(dá)菲臨床實驗數(shù)據(jù)，批評該藥物實際作用有限，且副作用被長期低估，建議各國政府重新考量儲備數(shù)億美元達(dá)菲的必要性。這是達(dá)菲首次遭遇類似形式的公開質(zhì)疑，此前僅零星出現(xiàn)個案性的不良反應(yīng)報告。

這篇名為“神經(jīng)氨酸酶抑制劑對流感的防治作用”(Neuraminidase inhibitors for preventing and treating influenza in healthy adults and childre)的研究報告已發(fā)表在2014年4月10日的《英國醫(yī)學(xué)雜志》。

達(dá)菲長期被公認(rèn)為世界上最有效的防治流感藥物之一。世界衛(wèi)生組織(WHO)將其列為流感必需藥物，并推薦各國按人口的25%儲備。事實上，英、美、日等國的達(dá)菲儲備均超過這一數(shù)字。

從SARS、h1N1流感病毒，至去年的H7N9禽流感疫情，在過去十年，中國暴發(fā)的幾次主要呼吸系統(tǒng)傳染病事件中，達(dá)菲均作為推薦使用的抗病毒藥物出現(xiàn)在每一次衛(wèi)生系統(tǒng)下發(fā)的診療方案中。

療效被高估？

達(dá)菲的學(xué)名是“磷酸奧司他韋”。作為目前世界上唯一的口服同類藥物，它能通過人體代謝為神經(jīng)氨酸酶抑制劑(Ni)，從而抑制新的病毒顆粒形成，減少其在人體內(nèi)的傳播，緩解流感癥狀。

就在3月，一份發(fā)表于國際頂尖醫(yī)學(xué)期刊《柳葉刀-呼吸內(nèi)科》的研究報告還稱，經(jīng)過對近3萬份h1N1住院患者的數(shù)據(jù)分析，神經(jīng)氨酸酶抑制劑可將流感患者的死亡風(fēng)險降低19%。

現(xiàn)在，這家總部位于英國牛津的非營利性組織，似乎要顛覆所有之前的研究結(jié)論，循環(huán)協(xié)作組由來自120余個國家的醫(yī)生和學(xué)者組成。

這份被該組織自稱為“除羅氏和美國食品藥物管理局(FDA)之外，唯一基于完整臨床報告的達(dá)菲療效獨立研究”，是通過分析兩種主要的神經(jīng)氨酸酶抑制劑(Ni)、20項奧司他韋(達(dá)菲)，以及26項扎那米韋(樂感清)的臨床試驗數(shù)據(jù)形成。這份報告稱，達(dá)菲能夠顯著緩解流感癥狀，但沒有證據(jù)表明其能治療流感并發(fā)癥，而肺炎、心肌炎等并發(fā)癥正是流感造成嚴(yán)重后果的直接因素。

一位循環(huán)協(xié)作組成員曾向BBC表示，達(dá)菲對縮短流感病程的作用和普通感冒藥，如撲熱息痛等沒有明顯差別。兩者的售價相差近10倍。

報告稱，服用一周達(dá)菲能將成年流感患者病程從平均7天縮短至6.3天，將兒童患者的病程縮短1天，但對哮喘患兒則無明顯作用。

實際上，報告的研究者們還是支持達(dá)菲對預(yù)防流感的作用，但稱“在使用神經(jīng)氨酸酶抑制劑進(jìn)行流感預(yù)防與治療時，需要審慎考慮其收益與可能風(fēng)險”。因為沒有證據(jù)顯示達(dá)菲能有效縮短患者住院時間或作用于肺炎、支氣管炎、鼻竇炎等流感并發(fā)癥。

報告指出，達(dá)菲可能導(dǎo)致惡心、嘔吐、精神異常及腎功能受損等副作用。其實驗數(shù)據(jù)顯示，達(dá)菲會使得患者惡心及嘔吐的風(fēng)險分別增加4%和5%，同時可能引起使用者精神疾病和腎功能損害。

由于缺乏進(jìn)一步的數(shù)據(jù)，循環(huán)協(xié)作組表示，還無法評估達(dá)菲對控制疾病傳播的影響。

激辯雙方

這份報告發(fā)布當(dāng)日，瑞士制藥大亨羅氏制藥有限公司(下稱羅氏)迅速作出反擊，稱其“從根本上反對循環(huán)協(xié)作組關(guān)于達(dá)菲的研究結(jié)論”。

達(dá)菲最早由美國生物技術(shù)公司吉德利(Gilead)研制成功，而后，羅氏接手了該藥的制造權(quán)等所有相關(guān)商業(yè)權(quán)益。

上海羅氏制藥有限公司(下稱羅氏中國)在接受《財經(jīng)》記者采訪時稱，簡單地將達(dá)菲與市面上其他抗流感藥物的療效進(jìn)行對比難以說明問題，“達(dá)菲的機(jī)制是阻斷流感病毒在體內(nèi)擴(kuò)散，這與其他已上市并廣泛應(yīng)用的抗流感藥物有所不同。如撲熱息痛是作為減緩癥狀的止痛劑，而不具有抗病毒效果”。

美國傳染病學(xué)會(IDSA)和美國疾病控制預(yù)防中心(CDC)亦很快聲明，其對達(dá)菲在抗流感病毒療效的認(rèn)可不會受到該研究影響。IDSA在反駁聲明中稱，報告針對無并發(fā)癥類流感患者的實驗數(shù)據(jù)，與此前得出的達(dá)菲縮短該群體流感病程的其他研究結(jié)論一致。

由于缺少流感重癥患者的隨機(jī)對照試驗數(shù)據(jù)，輕癥門診患者成為循環(huán)協(xié)作組主要的樣本數(shù)據(jù)來源。IDSA批評，以輕癥病人的數(shù)據(jù)推導(dǎo)達(dá)菲在重癥患者或流感并發(fā)癥高發(fā)群體中的療效不妥，“無論住院治療或并發(fā)癥都常見于重癥患者或者并發(fā)癥高發(fā)人群，因此隨機(jī)對照試驗數(shù)據(jù)不能測量達(dá)菲在縮短住院時間或控制呼吸道感染上的作用” 。

隨機(jī)對照試驗的基本方法是，將研究對象隨機(jī)分組，對不同組實施不同的干預(yù)，以對照效果的不同。循環(huán)協(xié)作組堅持，“隨機(jī)對照試驗是實證醫(yī)學(xué)最根本的原則之一”，對不確定干預(yù)手段效果的測量應(yīng)依賴于此。

按循環(huán)醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)庫主編托維(David Tovey)的說法，此前循環(huán)協(xié)作組向有關(guān)各方公布了研究設(shè)計，“有趣的是，當(dāng)時沒有組織或個人向我們提出這項研究需要納入觀察性試驗。然而在研究成果面世后，這樣的批評卻出現(xiàn)了”。況且，“過往研究中的很多例子已表明基于觀察性試驗得出的結(jié)論不完全準(zhǔn)確，且往往過分樂觀。”

循環(huán)協(xié)作組合作編輯戴爾(Chris Mar Del)也反駁稱，醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)一方面未能進(jìn)行針對流感重癥患者的隨機(jī)對照試驗，另一方面卻指責(zé)循環(huán)協(xié)作組織根據(jù)輕癥病人數(shù)據(jù)做出推斷。他還向《財經(jīng)》記者表示，觀察性試驗易受其他變量影響，及后續(xù)追蹤數(shù)據(jù)易缺失，隨機(jī)對照試驗數(shù)據(jù)優(yōu)于前者。“如果藥效在近1萬人身上都沒能得到很好體現(xiàn)，那么它的作用一定是有限的。”

另一個爭議焦點則是，使用達(dá)菲帶來的副作用是否被長期低估。

早在2004年1月，F(xiàn)DA就曾發(fā)出消費警訊稱，由于1歲以內(nèi)幼兒血腦屏障發(fā)育不完全，達(dá)菲應(yīng)用于幼兒可能造成腦內(nèi)藥物濃度過高，形成潛在的安全問題。2005年，日本媒體先后報道數(shù)十例青少年服用達(dá)菲后出現(xiàn)精神異常，甚至自殺的案例。

2007年1月30日，原國家食品藥品監(jiān)督管理局亦發(fā)出關(guān)于達(dá)菲“不良反應(yīng)監(jiān)測的通知”。不過，至今國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心沒有公開通報達(dá)菲不良反應(yīng)信息，國家食品藥品監(jiān)督管理總局答復(fù)《財經(jīng)》記者稱，國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心收到的奧司他韋不良反應(yīng)報告多為一般不良反應(yīng)，包括惡心、腹瀉、皮疹、頭暈、白細(xì)胞減少等，精神紊亂的個案。日本的此類個案“是很局限的，并未得到國際上的普遍認(rèn)同”。

H7N9病毒發(fā)現(xiàn)者、上海市公共衛(wèi)生中心副主任盧洪洲對《財經(jīng)》記者說，在國內(nèi)的臨床實踐中，并沒有明顯的達(dá)菲副作用報告。

2013年4月，上海一名4歲男童成為媒體公開報道的首例痊愈的感染H7N9患者。H7N9是全球首次發(fā)現(xiàn)的新亞型流感病毒，國內(nèi)外尚無針對性防治經(jīng)驗。在媒體報道中，男孩曾連續(xù)五天、每天兩次服用達(dá)菲被廣泛提及。

盧洪洲分析，不論患者年齡多大，一旦確診便需即刻用藥，“如果達(dá)菲用晚了，根本不起什么作用。關(guān)鍵就是早用藥、早治療”。

事實上，無論國家衛(wèi)生和計劃生育委員會的診療方案，還是FDA藥物認(rèn)證信息，達(dá)菲的使用指南均強(qiáng)調(diào)發(fā)病48小時內(nèi)用藥能取得最大療效。

此外，戴爾還指責(zé)羅氏隱瞞了達(dá)菲臨床研究的部分結(jié)果，主要是被試驗者的姓名和地址。羅氏方面則堅稱，已向循環(huán)協(xié)作組提供了由其發(fā)起的所有已完成的達(dá)菲臨床研究報告。

國家儲備合理性？

英國被認(rèn)為是“對潛在的流感大暴發(fā)準(zhǔn)備最為充分的國家之一”，而抗病毒藥物的儲備正是關(guān)鍵所在。根據(jù)英國國家審計署2013年的報告，英國在2006年至2012年間花費近4.24億英鎊(約合7.1億美元)儲備了4000萬劑量的達(dá)菲。美國迄今在達(dá)菲儲備上的花費超過13億美元。

自2003年7月，一項醫(yī)學(xué)報告指出，達(dá)菲能顯著降低流感患者住院及下呼吸道感染并發(fā)癥幾率，同時減少患者的抗生素使用。此后，各國政府陸續(xù)決定儲備達(dá)菲。

2005年11月，在H5N1疫情全球蔓延的形勢下，國務(wù)院常務(wù)會議強(qiáng)調(diào)加強(qiáng)高致病性禽流感防控工作，其中一項重點內(nèi)容即為“做好診斷試劑、新型高效疫苗和治療藥物的研制和推廣”。同時，中央財政撥款20億元設(shè)立高致病性禽流感防控基金。

原衛(wèi)生部、國家發(fā)改委和財政部共商禽流感疾病預(yù)防的藥品采購計劃。《財經(jīng)》記者獲得的消息稱，當(dāng)年國家發(fā)改委曾向羅氏訂購達(dá)菲，但因供貨短缺，需等到2008年才能向中國供貨。有媒體報道稱，同時，羅氏中國當(dāng)時暫停了達(dá)菲在中國的對外銷售。

彼時所有庫存以140元/盒(低于市場價160元左右)的價格交由原衛(wèi)生部統(tǒng)一調(diào)配。廣東東陽光藥業(yè)有限公司(下稱東陽光藥)、上海醫(yī)藥集團(tuán)股份有限公司(下稱上藥集團(tuán))獲得了羅氏的非專屬許可，可以在中國大陸生產(chǎn)原料藥和制劑，并向政府機(jī)構(gòu)出售，用于疾病大流行的防控。

一位接近上藥集團(tuán)的人士向《財經(jīng)》記者表示，H5N1型禽流感暴發(fā)期過后，由于需求不足，獲得專利許可的上藥版“達(dá)菲”，在2006年至2009年上半年期間“基本沒有生產(chǎn)”。

2009年h1N1甲型禽流感的暴發(fā)又一次讓達(dá)菲及其同類產(chǎn)品成為“明星藥”。達(dá)菲在全球范圍內(nèi)創(chuàng)造了高達(dá)34億美元的年銷售額。WHO在第一時間推薦使用達(dá)菲對h1N1患者進(jìn)行治療。

中國政府采購也正是從此時開始。工信部在2009年下半年向上藥集團(tuán)下達(dá)了200萬人份的“奧爾菲”(即上藥版達(dá)菲)生產(chǎn)任務(wù)。同時，原衛(wèi)生部亦要求各省按照本轄區(qū)人口總數(shù)2%的比例，盡快從中央儲備中申請調(diào)撥達(dá)菲。尤其對臨床重癥患者及易成為重癥病例的高危人群，需盡早應(yīng)用達(dá)菲等抗病毒藥物進(jìn)行治療。東陽光藥的關(guān)聯(lián)企業(yè)發(fā)布公告稱，2009年國家采購的達(dá)菲99%以上由其供應(yīng)。

原衛(wèi)生部部長陳竺在全國衛(wèi)生系統(tǒng)甲型h1N1流感防控工作視頻會議中明確提出：“我們不希望各地因為沒有積極儲備奧司他韋，而出現(xiàn)該用的時候用不上這種被動局面。”

在國家衛(wèi)生和計劃生育委員會下發(fā)的《人感染H7N9禽流感診療方案(第二版)》中，奧司他韋(達(dá)菲)被列入推薦的三種抗病毒西藥之一，“成人劑量75毫克每日2次，重癥者劑量可加倍，療程5天—7天”，1歲及以上年齡的患兒則根據(jù)體重給藥。

儲備達(dá)菲的大國，并非對醫(yī)學(xué)界的爭議充耳不聞。

2013年，來自英國國家審計署和議會公共賬戶委員會的兩份報告曾指出，“達(dá)菲在縮短流感癥狀持續(xù)時間及在某些情況下，預(yù)防流感的作用被普遍認(rèn)可”，然而，“其在緩解流感并發(fā)癥，縮短住院時間和患者死亡率上的作用存在分歧。”

在循環(huán)協(xié)作組關(guān)于達(dá)菲效用研究的贊助者中，亦有與政府關(guān)系密切的英國國家健康研究所和澳大利亞國家醫(yī)學(xué)與健康理事會。

不過，分歧的存在和各國政府的達(dá)菲儲備似乎并不矛盾。英國去年花費在替換過期達(dá)菲庫存上的金額達(dá)到4900萬英鎊(約合8254萬美元)。在日本，公開報道達(dá)菲副作用最多，政府為應(yīng)對大規(guī)模流感而儲備的達(dá)菲和特敏?？偭考s占人口總數(shù)40%。

中國亦面臨類似時間節(jié)點。上述接近上藥集團(tuán)人士透露，2009年國家儲備的奧爾菲，批準(zhǔn)生產(chǎn)有效期僅兩年。而在近三年內(nèi)，該公司并未收到來自政府部門的訂單。

為循環(huán)協(xié)作組在世界衛(wèi)生大會上提供一席的WHO，在達(dá)菲受到質(zhì)疑后表示，“我們歡迎對現(xiàn)有數(shù)據(jù)展開新的更嚴(yán)密的分析，并期盼在結(jié)果出爐后重新對其進(jìn)行評估。”在其4月制定的《人感染H7N9禽流感病毒診療指南》中，明確表示，“對所有人感染H7N9確診或疑似病例，抗病毒治療都應(yīng)盡早開始。”達(dá)菲，仍然位列該組織推薦的四種藥物之首。