世界首個試管嬰兒路易絲·布朗，圖片拍攝于路易絲·布朗20個月大的時候。

試管嬰兒誕生以來的最大問題是，人們擔(dān)心他們是否與自然孕育的孩子一樣健康和正常。研究人員為此做了大量的對比研究。一些研究表明，試管嬰兒和自然孕育并無實質(zhì)差異。但另外一些研究卻不那么樂觀，甚至得出令人吃驚的結(jié)果。這使得試管嬰兒技術(shù)中可能存在的問題開始受到關(guān)注。

1978年7月26日，世界上首名試管嬰兒路易斯·布朗在英國誕生。試管嬰兒自此走過35年的歲月，很多人都已經(jīng)長大成人。布朗也成為一位男孩的母親。盡管羅伯特·愛德華茲（Robert G. Edwards）因發(fā)明試管嬰兒技術(shù)獲得2010年的諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎，但這項技術(shù)從誕生到現(xiàn)在都受到爭議，并沒有因為愛德華茲的獲獎而平息。

人數(shù)加速增長

一項技術(shù)如果沒有人們的需要和社會的支持是得不到發(fā)展的。如今，試管嬰兒的數(shù)量之多恰恰反映了人們和社會的巨大需求。

2013年10月12日至17日，國際生育力學(xué)會聯(lián)合會與美國生殖醫(yī)學(xué)學(xué)會年會在美國波士頓舉行。在這個會議上，國際輔助生育技術(shù)監(jiān)控委員會發(fā)表報告指出，現(xiàn)在全球的試管嬰兒已經(jīng)超過500萬，與黎巴嫩和愛爾蘭等國的人口相當(dāng)。僅從數(shù)字上看，這已經(jīng)是一項偉大的醫(yī)學(xué)成就。

國際輔助生育技術(shù)監(jiān)控委員會的研究顯示，在1990年時，全球還只有大約9.5萬名試管嬰兒，但是到2000年已增加到近100萬，到2007年則增加到250萬。從2007年到現(xiàn)在，試管嬰兒技術(shù)又為全世界增添了約250萬人，其加速增長的趨勢十分明顯。這說明，以試管嬰兒為代表的體外授精技術(shù)已成為治療不育的主要手段。

中國的試管嬰兒技術(shù)落后世界10年。1988年3月，中國大陸首例試管嬰兒“萌珠”在北京大學(xué)第三醫(yī)院誕生。同年6月，中國首例供胚移植試管嬰兒“羅優(yōu)群”在中信湘雅醫(yī)院誕生。目前，中國試管嬰兒數(shù)量尚無準(zhǔn)確的統(tǒng)計。中國衛(wèi)生部多年前曾統(tǒng)計，1988年-2004年，中國大陸約有1萬多例試管嬰兒出生。但到2010年，僅位于湖南的一家試管嬰兒機(jī)構(gòu)——中信湘雅生殖與遺傳?？漆t(yī)院就完成了試管嬰兒手術(shù)1.3萬例，2011年，這一數(shù)字則上升到1.8萬例。

到2009年，中國每個省都建立了生殖中心，有資質(zhì)做試管嬰兒技術(shù)的機(jī)構(gòu)有138家。因此保守估計，中國的試管嬰兒也已接近10萬。

從一代到四代

試管嬰兒的增多意味著試管嬰兒技術(shù)的發(fā)展和成熟。由愛德華茲發(fā)明的體外受精-胚胎移植(IVF-ET)技術(shù)通常被稱為第一代試管嬰兒技術(shù)，即把精子和卵子放在同一個培養(yǎng)基中，讓它們自然結(jié)合，形成常規(guī)授精。之后，直接把一個精子注射到卵子胞漿內(nèi)的單精子卵子胞漿內(nèi)注射（ICSI）技術(shù)則是第二代試管嬰兒技術(shù)；之后，試管嬰兒技術(shù)又發(fā)展到胚胎移植前遺傳學(xué)診斷（PGD），目的是確保存在單基因遺傳隱患的不孕夫婦生下健康的嬰兒，因此這一技術(shù)稱為第三代試管嬰兒技術(shù)。

不過，試管嬰兒技術(shù)還在向前發(fā)展。最近幾年，醫(yī)學(xué)界已經(jīng)對第三代試管嬰兒技術(shù)加以改進(jìn)，通過全基因組測序?qū)θ斯な诰呐咛ミM(jìn)行植入前遺傳學(xué)篩查（PGS）。這是一種對單個胚胎細(xì)胞進(jìn)行的植入前遺傳學(xué)篩查，目的是增加高齡女性、反復(fù)胚胎植入失敗女性、習(xí)慣性流產(chǎn)等不孕不育女性的妊娠率，降低流產(chǎn)的風(fēng)險。無論是胚胎移植前遺傳學(xué)診斷（PGD），還是胚胎植入前遺傳學(xué)篩查（PGS），都需要對體外授精和卵子胞漿內(nèi)單精子注射授精成功的胚胎在3天后進(jìn)行胚胎活檢。

目前，還有一種技術(shù)可以稱為第四代試管嬰兒（技術(shù)），這一技術(shù)是指一父兩母（3P）嬰兒，就是含有兩位母親和一位父親遺傳物質(zhì)的孩子，兩位母親的一位提供細(xì)胞核DNA（主要遺傳物質(zhì)），另一位提供線粒體DNA（次要遺傳物質(zhì)）。線粒體是細(xì)胞質(zhì)中的一種細(xì)胞器，擁有自己的遺傳物質(zhì)，并且只通過母系遺傳。但是，由于一些人的線粒體DNA天生有缺陷，會導(dǎo)致產(chǎn)下的孩子患有與線粒體缺陷有關(guān)的遺傳病，如肌肉無力、腸道功能紊亂和心臟病等，為了讓不育家庭獲得健康孩子，需要健康女性提供線粒體DNA，從而孕育和產(chǎn)生了3P嬰兒。

與自然孕育一樣嗎？

試管嬰兒誕生以來面臨的一個最大問題是，人們擔(dān)心他們是否與自然孕育的孩子一樣健康和正常，這種正常包括體質(zhì)、智商、情商。為此，研究人員做了大量的對比研究。

歐盟2003年公布的跟蹤調(diào)查報告顯示，試管嬰兒和自然孕育出生的孩子一樣健康，在身體、智力、心理發(fā)育及社交能力等方面都很正常。美國2009年的一項較大規(guī)模的研究也得出了和歐盟一樣的結(jié)論，試管嬰兒和自然孕育的孩子并無實質(zhì)性差異，他們在成長過程和成人后與其他人一樣有不錯的工作和正常的家庭生活。世界上第一位試管嬰兒路易斯·布朗于2004年9月4日與銀行保安員韋斯利·姆林德喜結(jié)連理?；楹?，布朗未借助任何科學(xué)手段而自然懷孕，于2006年12月20日生下一名健康男孩。這本身就說明試管嬰兒與自然孕育的孩子成人后沒有任何差異。

不過，另外一些研究卻不那么樂觀。一些比較典型的研究甚至得出令人吃驚的結(jié)果。這使得試管嬰兒技術(shù)中可能存在的問題開始受到人們關(guān)注。

芬蘭研究人員賴婭·克萊米蒂（Reija Klemetti）在2006年11月5日的《兒科學(xué)》雜志發(fā)表論文稱，對人工授精生產(chǎn)的4559例嬰兒與19萬名自然孕產(chǎn)的嬰兒作為對照研究發(fā)現(xiàn)，人工授精所產(chǎn)嬰兒的健康狀況較差，4歲前患精神疾?。ㄈ缱蚤]癥）的比例高于正常兒童。

2008年美國疾病控制預(yù)防中心的流行病專家杰里塔·里夫惠斯（Jennita Reefhuis）等人在11月份的《人類生殖》期刊上發(fā)表文章稱，試管嬰兒存在先天缺陷的可能性是普通嬰兒的2到4倍。例如，試管嬰兒發(fā)生先天心臟缺陷的可能性是正常嬰兒的2到3倍、天生唇裂的風(fēng)險是普通嬰兒的2倍，先天腸胃缺陷的風(fēng)險是普通嬰兒的4倍。

瑞典隆德大學(xué)的本格特·卡倫（Bengt Kallen）等人在美國《兒科學(xué)》雜志2010年8月發(fā)表一項大規(guī)模研究結(jié)果，顯示試管嬰兒早期罹患癌癥的危險比正常兒童高42%。研究人員分析了26000多名試管嬰兒的資料，并與其癌癥診斷記錄進(jìn)行對比研究，發(fā)現(xiàn)53個孩子（從較小年齡到19歲）罹患癌癥，比預(yù)期的38例癌癥高出15例。這些癌癥包括，白血病、眼睛和神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤、實體腫瘤和6例朗格漢斯組織細(xì)胞增多癥(LCH)。即使排除良性腫瘤的可能，試管嬰兒的癌癥發(fā)病率也仍然高出自然孕育嬰兒34%。另外，在這53名癌癥患兒中，有7人同時還存在其他與癌癥關(guān)系密切的健康問題，如先天畸形和唐氏綜合征等。

2013年，西澳大利亞大學(xué)的漢森（Hansen M）等人在《人類生殖新進(jìn)展》雜志上發(fā)表文章稱，他們對1978年至2012年出生的92671名試管嬰兒和3870760自然孕育的孩子進(jìn)行對比研究，發(fā)現(xiàn)前者有相對較高的出生缺陷，相對危險度（RR，又稱率比）為1.32，而主要出生缺陷（先天性心臟病、先天性腦積水、神經(jīng)管缺陷、唇裂和腭裂、先天性聽力障礙、唐氏綜合征等）的危險性更高，相對危險度達(dá)1.42。RR大于1，說明出生缺陷與試管嬰兒呈正相關(guān)關(guān)系，并且隨數(shù)值的升高而有較高的危險性；RR等于小于1，說明出生缺陷與試管嬰兒無關(guān)。

這些研究表明，試管嬰兒似乎比自然孕育的孩子具有患更多疾病的風(fēng)險。

患癌率高尚無定論

盡管一些研究得出了試管嬰兒患這樣或那樣疾病以及出生缺陷風(fēng)險較高的結(jié)論，但是，做這些研究的人也謹(jǐn)慎地表示，并不能確定試管嬰兒的問題是技術(shù)所致，還是精子和卵子本身的質(zhì)量所致。

例如，對于試管嬰兒是否更具患癌風(fēng)險的問題，瑞典隆德大學(xué)的本格特·卡倫也承認(rèn)，試管嬰兒患癌危險性高可能與人工授精過程本身無關(guān)，更可能跟不孕女性有關(guān)，即與不孕不育本身有關(guān)，或由早產(chǎn)、嬰兒低出生體重等出生并發(fā)癥造成的。

現(xiàn)在，一項新的研究證明，試管嬰兒罹患癌癥的風(fēng)險并不比自然孕育的孩子高。英國倫敦大學(xué)學(xué)院阿拉斯泰爾·薩特克利夫（Alastair G. Sutcliffe）等人在2013年11月7日的《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》上發(fā)表的一項新研究表明，試管嬰兒這種輔助生育技術(shù)并不會增加兒童的總體患癌風(fēng)險。

研究人員調(diào)查了1992年至2008年間利用試管嬰兒技術(shù)出生的10萬多名英國兒童，并與英國全國兒童腫瘤數(shù)據(jù)庫中的數(shù)據(jù)進(jìn)行比較，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，試管嬰兒罹患白血病、神經(jīng)母細(xì)胞瘤、視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤、中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤、腎或生殖細(xì)胞腫瘤等常見兒童癌癥的風(fēng)險，與自然受孕出生的兒童相比沒有不同。

不過，研究人員確實發(fā)現(xiàn)，試管嬰兒罹患肝母細(xì)胞瘤與橫紋肌肉瘤的風(fēng)險略有增高。然而，這兩種腫瘤是比較罕見的兒童腫瘤，如果以絕對風(fēng)險來看，試管嬰兒患這兩種腫瘤的幾率仍然很小。例如，每100萬名試管嬰兒中可能只有６人會患肝母細(xì)胞瘤。研究人員同時承認(rèn)，他們并不清楚試管嬰兒患這兩種腫瘤略微增加的風(fēng)險到底是因試管嬰兒技術(shù)，或低出生體重、父母不孕等因素導(dǎo)致的，還是幾率問題。

顯然，薩特克利夫等人的研究針對的是2010年隆德大學(xué)的本格特·卡倫等人的研究。但是，后者的研究樣本只有26000多名試管嬰兒，而薩特克利夫等人的研究樣本有10萬多名兒童。從樣本數(shù)量來看，薩特克利夫等人的研究是本格特·卡倫等人的研究的4倍，因此結(jié)論的可信度更高。

一些研究還發(fā)現(xiàn)，與自然受孕嬰兒相比，試管嬰兒在3歲之后患癌癥的危險會呈下降趨勢。所以，薩特克利夫等人表示，未來５年他們還將繼續(xù)跟蹤這些孩子，看看孩子長大一點后患癌的幾率是增高還是減少，因而會使研究更有說服力。不過，現(xiàn)在的結(jié)果也足以打消人們的疑慮，尤其是那些有試管嬰兒的家庭和準(zhǔn)備用這項技術(shù)獲得后代的家庭。

1997年4月10日，重慶市婦幼保健院，西南首例試管嬰兒的誕生讓醫(yī)護(hù)人員欣喜不已。

自閉癥風(fēng)險略高

試管嬰兒易患自閉癥主要與第二代試管嬰兒技術(shù)——卵子胞漿內(nèi)單精子注射技術(shù)(ICSI)有關(guān)，而且英國人類生育與胚胎學(xué)管理局(HFEA)的負(fù)責(zé)人麗莎·雅丹最近指出，ICSI技術(shù)使用得太過頻繁，使得通過該技術(shù)出生的男嬰很可能會具有較低的精子數(shù)量。

現(xiàn)在，人們愿意選擇ICSI技術(shù)的原因是，它在操作和程序上較為簡易，而且它比標(biāo)準(zhǔn)的試管嬰兒（IVF）技術(shù)成功率更高，前者的成功率約為30%，后者的成功率約為25%。在英國，不育夫婦中有半數(shù)選擇了該技術(shù)，在北美和歐洲這一比例則高達(dá)90%到95%。但是，如此大范圍地使用該技術(shù)卻令人擔(dān)憂。

這種擔(dān)心確實是有理由的。倫敦國王學(xué)院倫敦精神病學(xué)研究所的斯文·山丁（Sven Sandin）等人發(fā)表在2013年7月3日的《美國醫(yī)學(xué)會雜志》上的一篇論文指出，ICSI技術(shù)與兒童智力障礙和自閉癥風(fēng)險增加有關(guān)。在這項研究中，研究人員分析了從1982年至2007年超過250萬孩子的出生記錄，并隨訪這些孩子是否被臨床診斷為自閉癥或智障，該隨訪持續(xù)到2009年。在這250多萬兒童中有1.2%（30959）是通過IVF技術(shù)出生的；在6959名診斷為自閉癥的兒童中，有103人通過IVF技術(shù)出生；在15830個診斷為智障的兒童中，有180人通過IVF技術(shù)出生。

不過，山丁在解釋他們的研究結(jié)果時稱，把多個IVF治療聯(lián)合到一起觀察時，并未發(fā)現(xiàn)自閉癥整體風(fēng)險增加，但是智障風(fēng)險小幅增加。當(dāng)把不同的IVF治療分開觀察時，發(fā)現(xiàn)傳統(tǒng)的IVF是安全的，但是當(dāng)IVF涉及ICSI時，兒童智障和自閉癥風(fēng)險都增加了。

是什么原因?qū)е铝薎CSI技術(shù)產(chǎn)生的后代增加了智障和自閉癥風(fēng)險呢？山丁表示，在他們的這項研究范圍內(nèi)，不可能確定ICSI技術(shù)與該項技術(shù)產(chǎn)生的后代智障和自閉癥風(fēng)險增加相關(guān)聯(lián)的確切機(jī)制。而英國人類生育與胚胎學(xué)管理局的雅丹也表示尚不能確認(rèn)ICSI技術(shù)產(chǎn)生的男嬰在成年后產(chǎn)生生殖問題的原因。在雅丹的研究中，受治者全部都是因為男性不育癥而選擇ICSI技術(shù)。從遺傳的角度來說，孩子的父親在生育上有障礙，那么孩子也有可能只是因為遺傳而導(dǎo)致未來生育能力有別于正常人，而不是因為ICSI技術(shù)的原因。研究人員要在今后進(jìn)行深入研究才能破解其中的奧秘。

但是，雅丹的研究情況或許能提供一些線索，人類現(xiàn)在還真的并不了解自然生殖的規(guī)律和奧秘。因為，既然是男性不育而采用ICSI技術(shù)，那么醫(yī)生是很容易采用精細(xì)的玻璃針獲取一個精子并將其直接注射到卵細(xì)胞中。這個過程是對自然生殖過程的模仿，但卻是一種改變，甚至是一種革命性的改變，因為這一技術(shù)妨礙了精子的競爭。

在自然生殖中，成萬上億的精子需要競爭才有一兩個優(yōu)秀的精子沖破艱難險阻與卵子結(jié)合，從而受精成功并孕育為胎兒。所以，每個經(jīng)自然生殖過程誕生的生命都是千萬分之一的佼佼者，因為其父本的精子是千萬中或億中挑一的成功者，這樣的生命是通過了自然選擇和競爭的優(yōu)秀者，所以強(qiáng)健、優(yōu)秀和出類拔萃。

然而，ICSI技術(shù)只是隨機(jī)選取了一個精子與卵子結(jié)合，顯然違背了自然狀態(tài)下的“競爭上崗”原則。由于沒有競爭，也不是自然狀態(tài)下優(yōu)選的，形成胚胎后出現(xiàn)問題也不是偶然的。

3P嬰兒問題

從上述研究結(jié)果來看，第一代試管嬰兒的風(fēng)險不大，但是，第二代（ICSI孕育的后代）風(fēng)險較大。最近，一項新的研究又指出，第四代試管嬰兒（3P嬰兒）也面臨較大的風(fēng)險。

3P嬰兒的原理是，用捐贈者卵子中健康的線粒體來替換母體有缺陷的線粒體，因此這樣的試管嬰兒擁有兩位母親的遺傳物質(zhì)，一是線粒體DNA，另一是細(xì)胞核DNA，但以后者為主，所以嬰兒將獲得來自母親、父親和第二位母親（女性）線粒體的遺傳信息。不過，這也意味著線粒體DNA與來自雙親的細(xì)胞核DNA或許會出現(xiàn)不匹配的問題，兩者之間存在相互作用和影響。

英國謝菲爾德大學(xué)的克勞斯·賴因哈特（Klaus Reinhardt）等人在2013年9月20日的美國《科學(xué)》雜志上發(fā)表的文章稱，英國在線粒體置換（3P嬰兒）領(lǐng)域處于世界領(lǐng)先地位，但是DNA的混合有可能帶來危害嚴(yán)重的副作用。他們對果蠅的研究表明，細(xì)胞核和線粒體遺傳信息的不匹配可能對后代的生育、學(xué)習(xí)和行為產(chǎn)生影響。盡管這只是對動物的研究，但賴因哈特指出，在此之前把用正常線粒體取代缺陷線粒體以孕育后代的方式比喻為更換攝像機(jī)的電池有點過于簡單化。

但是，英國人類生殖與胚胎管理局受命對線粒體置換技術(shù)的安全性進(jìn)行評估的專家小組卻認(rèn)為，線粒體DNA與細(xì)胞核DNA出現(xiàn)不匹配的風(fēng)險微不足道。該小組的羅賓·巴杰（Robin Lovell-Badge）教授認(rèn)為，人類擁有多種線粒體DNA和細(xì)胞核DNA，因此任何不匹配的影響都將是表面上的。正在研究線粒體置換療法的英國紐卡斯?fàn)柎髮W(xué)的道·特恩布爾（Doug Turnbull）教授也認(rèn)為，雖然線粒體DNA和細(xì)胞核DNA的不匹配是一種潛在風(fēng)險，但是它的風(fēng)險程度并不像賴因哈特等人描述的那樣。

不過，研究人員認(rèn)為，應(yīng)當(dāng)進(jìn)一步對3P嬰兒進(jìn)行安全檢測，而且長期追蹤調(diào)查也是非常重要的。面對可能利用這項技術(shù)孕育后代的不孕不育夫婦，也需要讓他們認(rèn)真考慮其所要面臨的風(fēng)險和好處。

看來，隨著技術(shù)的發(fā)展和越來越多的試管嬰兒的誕生，試管嬰兒產(chǎn)生的問題也會越來越多。不過，人工生殖技術(shù)孕育的孩子出現(xiàn)種種問題其實反映的是，人類對自然生殖過程了解并不夠，也不深入，因而無法完全仿效自然。未來只有更加深入地了解自然生殖的過程和規(guī)律，讓人工生殖更貼近自然生殖，更符合生命演化的自然選擇原則，人工生殖產(chǎn)生的后代才會更為健康和優(yōu)秀。